Comando élite contra el cáncer
CUANDO A PATRICIA RIVERA* la notificaron de un diagnóstico errado que había proferido una clínica de Bogotá, empezó una crónica de muerte anunciada. Lo que en agosto de 2015 se vio como un lunar sangrante en el cuero cabelludo que tras su extirpación fue clasificado como carcinoma escamocelular infiltrante mal diferenciado, era en realidad un melanoma maligno ulcerado —la forma más agresiva y letal de cáncer de piel—.
En enero de 2016 había invadido las capas profundas de la dermis e involucrado ganglios cervicales. De ahí en adelante, los anuncios desahuciadores fueron su rosario, incluyendo metástasis en los pulmones, nuevas masas tumorales en la piel craneal y cáncer de seno. Pero la cruz aún no estaba puesta y la medicina no está llamada a dictar epitafios, así que sus doctores y ella dieron la pelea.
Nueve años después vive para contarlo, con un pragmatismo entusiasta pero sin pretensiones. Esta economista, acostumbrada a lidiar con empresas en crisis desde su propia banca de inversión, se siente afortunada porque su historia fue muy distinta a la de su papá, que murió en 1997 de un cáncer de estómago que perduró un año y dos meses, y a la de su cuñada, quien a los 55 años falleció por un tumor en el páncreas.
El cáncer es una enfermedad genética cimentada por múltiples alteraciones en los genes, algunas heredadas y otras desarrolladas a lo largo de los años. El melanoma, como el de Patricia, es uno de los tumores con mayor respuesta a la inmunoterapia. “Es un milagro en el cual se alinearon una serie de circunstancias positivas para que ella, con su entereza, reciedumbre y fuerza mental pudiera continuar viva, productiva y en excelentes condiciones”, asegura su esposo.
Las puntas de lanza en el tratamiento del cáncer siguen siendo, en distinta combinación y orden, las tradicionales cirugía, quimioterapia y radioterapia. Las dos últimas están focalizadas en el uso de medicamentos o radiación electromagnética, respectivamente, para extinguir las células tumorales, controlar su expresión o ralentizar su crecimiento. Sin embargo, hasta hace poco más de una década lo que cambió el abordaje de esta patología multifactorial fue la introducción de la inmunoterapia en la paleta de opciones.
¿QUÉ ES?
Se trata de un enfoque terapéutico tan intuitivo como prometedor: modular y fortalecer la capacidad del sistema inmunitario del organismo para reconocer, atacar y eliminar las células cancerosas, donde quiera que se encuentren. Suena demasiado evidente, y lo es; a fin de cuentas es el mecanismo primigenio del ser humano para combatir sustancias, infecciones y cuerpos extraños.
Cada vez se amplía más el espectro de su uso. Sin embargo, de momento, no se acoge para todos los tumores.
El quid del asunto es que un grupo de células rebeldes que se reproducen frenéticamente no son invasores extraterrestres, sino más bien conspiradoras subterfugias, y como viven en casa, para el organismo no siempre es fácil advertir ni contener su asalto. En suma, los linfocitos T —las células encargadas de destruir los tumores y controlar la respuesta inmunitaria— duermen con el enemigo, y es menester espabilarlos para que logren su cometido.
Tomó más de un siglo descubrir los elementos primarios que componen la orquesta del sistema inmune, los mecanismos de acción de los linfocitos y su interacción con las células tumorales, la estructura del ADN humano, la relación del cáncer con la genética y el mapeo del genoma humano sumado a los genomas tumorales (descripción y caracterización de las alteraciones genéticas que terminan formando tumores).
Ilustración de células cancerígenas.
Todo ello para llegar a una verdad paradigmática: la inmunoterapia está cambiando radicalmente el curso del cáncer al tornarlo, cada vez más, en una enfermedad crónica controlable como la diabetes o la hipertensión arterial. “Es uno de los grandes adelantos de innovación en oncología en los últimos años. Vino a revolucionar muchos comportamientos tumorales ante los cuales había muy poco qué ofrecer hasta no hace mucho, permitiendo que la gente viva más y con una buena calidad de vida”, afirma el oncólogo Carlos Castro, exdirector del Instituto Nacional de Cancerología (INC) y actual asesor científico de la Liga Colombiana de Lucha contra el Cáncer. Su colega Andrés Cardona, director de investigación y educación del Centro de Tratamiento e Investigación sobre Cáncer (CTIC), recalca: “A principios del milenio, cuando la gente nos preguntaba si podíamos curar el cáncer metastásico, todos los oncólogos decíamos ‘no, imposible’. Pero desde hace una década la respuesta es ‘sí’. La inmunoterapia modificó dramáticamente y de manera muy positiva las curvas de supervivencia y libre de progresión de la enfermedad”.
Cada vez se amplía más el espectro de su uso. Sin embargo, de momento, no se acoge para todos los tumores. Aunque al principio se usó solo como tratamiento de segunda línea, es decir, cuando no funcionaban otras terapias en cánceres refractarios o en estado muy avanzado, hoy ya se emplea en diversas circunstancias como la primera opción terapéutica. “En muchos casos es muy efectivo, pero no en todos funciona igual porque el cáncer es muy heterogéneo, capaz de cambiar y hacerse resistente, por lo que no podemos decir que con la inmunoterapia los pacientes se curarán definitivamente”, acota Ricardo Brugés, presidente de la Asociación Colombiana de Hematología y Oncología (ACHO).
"La inmunoterapia modificó de manera muy positiva las curvas de supervivencia y libre de progresión de la enfermedad": Andrés Cardona.
Hasta el momento, la generación de fármacos inmunoterapéuticos que ha cambiado la hoja de ruta en el abordaje de este mal y su pronóstico se ha centrado en la primera parte de la ecuación: modular el sistema inmune. La historia de cómo llegamos a este punto es intrincada y con muchos acertijos (ver línea de tiempo). Pero lo que se proyecta, según los de expertos, se focaliza en la segunda parte —fortalecimiento inmunitario puro y duro—, y será aún más sorprendente porque creará un nuevo comando élite contra el cáncer.
LO QUE ESTÁ POR VENIR
Dado que cada ser es único e irrepetible, la inmunoterapia no opera a rajatabla para todos ni en todas las circunstancias. La literatura señala que la tasa de respuesta general (porcentaje de pacientes cuyo tumor disminuye de tamaño o desaparece tras la terapia) oscila entre el 20 y 40 %, con algunos pocos cánceres que se salen del lote al alza o a la baja.
No obstante, muchos oncólogos prefieren medir la eficacia en años de supervivencia, que varía dependiendo del tipo de cáncer. Con el melanoma metastásico, por ejemplo, 43 % de los pacientes viven hoy más de 10 años libres de enfermedad (antes solo alrededor de 3,5 % lo lograba); o en cáncer de pulmón, el más mortal de todos, 15 % de quienes lo padece sobreviven más de 5 años.
Otra forma de ver ese cambio es: “Actualmente, tengo que tratar 273 pacientes para curar a 1 con cáncer de pulmón metastásico. Alguien preguntará: ‘¿Solo 1 de 273?’ La realidad es que al año mueren 1,8 millones personas por esta causa, y si uno divide eso por 273 entiende que al año está modificándole, radicalmente, la vida a 6.500”, afirma Cardona.
En la sombrilla que cobija las distintas modalidades de inmunoterapéuticos (inhibidores de puntos de control, terapia de células T, inmunomoduladores, vacunas terapéuticas, anticuerpos monoclonales y virus oncolíticos) los que han mostrado impactos extraordinarios al ser empleados a gran escala son los medicamentos catalogados antagonistas, es decir, los que frenan una acción o efecto —verbigracia, los inhibidores de punto de control—. Pero en la nueva ola de tecnologías que se están probando y desarrollando están los fármacos agonistas, que imitan una sustancia producida por el cuerpo y estimulan y fortalecen su mecanismo de acción. Están destinados a hacer de los linfocitos los “navy seals” del organismo.
Estos, junto con las terapias avanzadas (ver recuadro) marcarán un destino distinto. “Lo que viene en los próximos cinco años en inmunología será crucial. Vamos a tener una avalancha de productos y tecnologías cada vez más efectivas para tratar el cáncer, pero con un costo desmesurado para los sistemas de salud”, sostiene el doctor en inmunoterapias Gustavo Salguero, director del Instituto Distrital de Ciencia, Biotecnología e Innovación en Salud (IDCBIS).
Quizá los vaticinios de Tasuku Honjo tras ganar el Nobel en 2018 se cumplan: “Como pasó con nuestra capacidad para tratar enfermedades infecciosas, es seguro que llegará el día (a finales de siglo, a más tardar) en que el cáncer deje de ser una amenaza para los humanos”.
Costos y dosis
En los sistemas de salud del mundo, el cáncer está catalogado como una enfermedad muy onerosa, y conforme a Cardona, “los medicamentos representan entre 60 y 70 % del costo global de atención por cada paciente. En Colombia, esa relación está en alrededor de 55 %”. Todos los inmunoterapéuticos con registro sanitario del Invima para las indicaciones aprobadas están incluidos en el plan de beneficios, lo cual le imprime una carga muy alta al sistema, que en 2024 le asignó a cada colombiano un presupuesto anual de atención en salud (unidad de pago por capitación) de 1,4 millones para el régimen contributivo y 1,2 millones para el subsidiado. “Cada mes de tratamiento con estos medicamentos vale entre 20 y 30 millones de pesos por paciente, y son terapias que pueden durar varios años. ¿Quién puede financiar eso? Nadie. De ahí que el verdadero problema de los inmunoterapéuticos es su toxicidad financiera”, precisa Castro desde la Liga Colombiana de Lucha contra el Cáncer.
En 2021, el mercado global de inmunoterapia estuvo valorado en 82 mil millones de dólares y se prevé que crezca a 262 mil millones de dólares a finales de 2031, según Transparency Market Research. “Estados Unidos, donde no hay control de precios, compra cerca de 57 % de los medicamentos oncológicos del mundo y Europa, 23 %, y para el resto del planeta la industria farmacéutica traza una media de valor de venta. Por lo tanto, hasta cuando en Estados Unidos no haya una regulación de precios, el costo que pagan los países de ingresos bajos o medios no va a cambiar”, asegura Cardona. Sin embargo, hay una salida para ser, al menos, costo-efectivo. Ya se están publicando las investigaciones académicas que demuestran que con el uso de dosis menores a las reportadas en los estudios farmacéuticos se obtienen los mismos resultados.
El más grande salió a la luz hace un mes en el congreso mundial de cáncer de pulmón. “Tengo pacientes que con 30 % de la dosis usual han respondido igual de bien, lo que implica que con lo que hoy tratamos a un paciente, en poco tiempo se podrán tratar tres. En India se han reportado estudios con dosis ultrabajas (entre la tercera y décima parte de las habituales) y eso amplía aún más las posibilidades”, añade el investigador del CTIC. Para ese propósito, la inteligencia artificial está a la orden del día, pues con ella se podrían hacer modelos adaptativos de dosis personalizadas, asevera el oncólogo Luis Pino.
ABC DE LA INMUNOTERAPIA
Tipos de cáncer que pueden abordar
De los cerca de 200 tipos de cáncer identificados, la literatura informa que unos 20 de ellos pueden ser blanco de la inmunoterapia, incluidos los de piel, cérvix, seno, cabeza y cuello, pulmón, vejiga, riñón, carcinoma de células de Merkel, hepatocarcinoma y linfoma no Hodgkin refractario de alto riesgo.
Participación de aplicación y formas de administración
Del total de tratamientos oncológicos, alrededor de 22 % corresponde a inmunoterapia, aunque hay patologías en las que la representatividad es más alta. La principal forma de administración es intravenosa, pero también es posible de manera oral, subcutánea o intravesical. Los tratamientos suelen aplicarse cada 21 días, 1 mes o seis semanas.
Efectos secundarios
Aunque los inmunoterapéuticos de nueva generación son menos tóxicos que los tratamientos convencionales, pueden provocar desde una leve inflamación hasta afecciones graves propias de las patologías autoinmunes, pasando por síntomas gripales. Sin embargo, los más comunes son llagas en la piel, fatiga, náuseas, dolor corporal y de cabeza, y cambios en la presión arterial.
TERAPIA AVANZADA:
Son tratamientos de muy alta complejidad y creados en laboratorios de biotecnología porque implican procesos con organismos vivos en su fabricación. Entre ellos está una terapia existente en Colombia, y es la de células T o CART-cells, en la que se extraen linfocitos T de una persona y se manipulan genéticamente para que reconozcan las células cancerígenas y las ataquen. El mensajero de esta operación es un microorganismo vivo, en este caso, un virus inocuo que se inocula dentro del linfocito y lo programa para que produzca, durante toda su vida, un receptor que puede reconocer los antígenos tumorales del paciente.
Después de esta activación, los nuevos linfocitos se producen en el laboratorio y se reinfunden en el individuo una única vez. Ha sido probada en varios tipos de cáncer hematológico y ha funcionado entre el 40 y 60 % de los casos, algunos de los cuales reportan desaparición completa de la enfermedad.
“Personas que tenían nula posibilidad de sobrevida de dos años, ahora tres de cada diez pueden sobrevivir más de 2 años y, eventualmente, muchas de ellas mantienen esa respuesta por más tiempo”, explica el director del Instituto Distrital de Ciencia, Biotecnología e Innovación en Salud (IDCBIS), tras aclarar que con esta terapia génica han sido tratadas más de 50.000 personas en el mundo. De nuevo, el costo es el gran ‘talón de Aquiles’: oscila entre los 100.000 y los 500.000 dólares por paciente, conforme al país que la desarrolle. El IDCBIS, una startup pública en Bogotá, ha logrado poner en práctica esta tecnología con sus propios equipos científicos y producir el virus “in house”, lo que hace que su costo de comercialización local pudiera estar alrededor de los 50.000 dólares. Pero para que ello suceda hay que pasar una talanquera crucial: que Colombia reconozca y regule la manufactura de terapias avanzadas, algo que, por ahora, está años luz en la agenda de discusión científica-jurídica.
Relato de una superviviente
“Un día me toqué el cuero cabelludo y vi que tenía un lunar que me estaba sangrando. Fui al dermatólogo y me lo quitó, pero no le dio mucha importancia, tras la patología de este tejido que realizó una clínica de Bogotá. Cinco meses después, estando de viaje, me toqué un nuevo turupito entre el pelo. Me sentía perfectamente bien, sin ningún síntoma, pero desde donde estaba pedí cita con un dermatólogo oncólogo. Él solicitó una revisión de la patología hecha, me ordenó una extirpación de la nueva lesión y una patología de la misma. El resultado fue totalmente distinto: a mis 56 años tenía un melanoma muy avanzado.
Recuerdo estar en una junta cuando de su consultorio me llamaron insistentemente porque el doctor necesitaba hablar conmigo urgentemente. Finalmente conversamos por teléfono y cuando me dio la noticia no entendí qué significaba lo que me estaba diciendo. Le conté por chat a mi esposo lo sucedido y él me pidió, a las 8 de la noche, que le diera el teléfono del doctor porque quería hablar con él. Pese a ser ingeniero, a mi marido le gusta mucho la medicina y por eso entendió rápidamente el negro panorama. Aún así, no me lo transmitió de forma dramática, aunque por dentro él y mis tres hijos se estaban derrumbando. Después siguió una nueva cirugía de resección y limpieza profunda de la zona, con los ganglios cervicales ya comprometidos, y el inicio de tratamiento con interferón, que es una bomba atómica tenaz. Me lo inyectaban 5 días a la semana, de 7 am. a 3 pm., como paliativo de la enfermedad, pues estaba desahuciada. La vida se me iba entre recibir la terapia y tratar de recuperarme fiebre altísima, escalofrío, dolor de cabeza y debilidad extrema, para volver al día siguiente. Hasta que decidí retomar mi trabajo, en la medida de mis posibilidades, para distraerme un poco y no pensar en que todas las tardes y noches me sentía morir. Me cambiaron de inmunoterapéutico y apareció otra lesión en el cuero cabelludo.
En una nueva tomografía se detectó metástasis en los pulmones y ganglios cervicales. Me ordenaron radioterapia, y me formularon otros medicamentos. Meses después me diagnosticaron cáncer en el seno izquierdo, por lo que me someto a mastectomía y luego radioterapia. En octubre de 2020 desarrollo diabetes tipo 1 producto de la inmunoterapia. Desde entonces, recibo a diario mi dosis de insulina y cada 21 días el tratamiento con inmunoterapia, y eso me ha permitido estar totalmente estable y vivir de manera muy normal. Hago una hora de ejercicio todos los días, voy a trabajar, salgo de viaje y hasta siento que me he rejuvenecido, pero sin la angustia ni el frenesí de vivir cada día como el último. Le perdí el miedo a morir, y por eso vivo en paz. Si bien es cierto que el tratamiento inmunológico es una innovación muy interesante para una enfermedad que no tenía cura, uno construye ese proceso. Estar mentalizado en que esto es un proceso que uno debe afrontar sin volverlo trágico, asumirse una víctima ni mortificar al resto de la familia ayuda y da fortaleza para echar para adelante. La postura mental que uno tenga y el apoyo de la familia son fundamentales.”
LA HISTORIA DE LA INMUNOTERAPIA:
• 1891: el cirujano oncólogo William Coley, del Hospital de Cáncer de Nueva York, inyectó las bacterias estreptoco pyogens y serratia marcescens a un paciente con sarcoma pensando en provocar la reacción vigorosa de toda la artillería del cuerpo para un doble combate: el de la infección y el del cáncer. El tumor mermó y el susodicho se recuperó. Siguió probando suerte con diferentes cocteles bacterianos —llamados toxinas de Coley— que inoculaba a numerosos enfermos (más de 100), reportando resultados alentadores, especialmente en sarcomas óseos y de tejidos blandos.
• 1908: The New York Times destacó en la prensa aquella hazaña, a la que sentenció como la cura del cáncer. No obstante, el procedimiento era bastante caprichoso: en ocasiones funcionaba y en otras, no, sin explicación alguna sobre su éxito o fracaso. La crítica de muchos médicos incrédulos fue férrea y optaron por depositar sus esperanzas en las nacientes radioterapia y quimioterapia.
• 1948: se identificó el complejo mayor de histo-compatibilidad, una serie de genes que codifican unas proteínas en la superficie celular y permiten al sistema inmune diferenciar entre las propias células del cuerpo y las de agentes extraños. Jean Dausset, Baruj Benacerraf y George Snell ganaron, por ello, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1980.
• 1953: James Watson y Francis Crick presentaron la estructura del ADN, la famosa doble hélice, por lo que en 1962 fueron laureados con la misma distinción.
• 1957: se describieron los interferones, sustancias producidas por los glóbulos blancos y otras células que interfieren en la expansión de una infección, ayudando al sistema inmunitario a combatirla y, en el cáncer, impidiendo la multiplicación de las células tumorales y favoreciendo su destrucción.
• 1973-1975: se identificó la especificidad de funciones de los linfocitos, los protagonistas de todo. Hay dos tipos principales: los B, que elaboran anticuerpos contra bacterias, virus y toxinas invasoras; y los T, que atacan las células del cuerpo infectadas por un patógeno o aquellas fuera de control, como las cancerosas. Peter Doherty y Rolf Zinkernagel obtienen, en 1996, el Nobel por estas investigaciones, que marcan el amanecer de la inmunología molecular.
• 1976: se retomó la vieja idea de William Coley cuando se conoció el primer estudio en el que se usó el Bacillus Calmette- Guérin (BCG) —empleado como vacuna contra la tuberculosis— para tratar pacientes con cáncer de vejiga. Después de todo, Coley no estaba tan loco como se creía, y no en vano hoy es reconocido como el padre de la inmunoterapia.
• 1977: se identificó la interleucina-2, una proteína natural del cuerpo que alienta el crecimiento de los linfocitos; prima del interferón.
• 1980-1990: Steven Rosenberg, del Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos, pensó en potenciar los linfocitos T extrayéndolos de la sangre o el tejido tumoral del paciente, estimulándolos en el laboratorio con interleucina-2 para lograr su proliferación y reintroduciéndolos en el organismo del mismo individuo con la idea de que reconocieran y aniquilaran las células tumorales. Así controló el avance del cáncer en varias personas y la desaparición de diferentes masas malignas. Aun así, estos casos eran más la excepción que la regla y con alta toxicidad.
• 1986: se creó el interferón alfa 2b de manera sintética, la primera inmunoterapia autorizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), para tratar un tipo de leucemia y, más adelante, otras afecciones.
1987: se descubrió la proteína CTLA-4, que ayuda a los linfocitos a mantener las riendas de las reacciones inmunitarias para evitar respuestas muy agresivas, arrasando con todo lo que se les atraviese. Pero con este freno, pueden salvarse algunos muy malos del paseo, como las células tumorales, que logran camuflarse y escabullirse de los linfocitos; por eso, crear inteligencia de rastreo e identificación es un asunto muy sensible de seguridad corporal.
• 1990: la agencia regulatoria estadounidense aprobó la utilización del BCG para tratar el cáncer de vejiga. • 1992: la FDA autorizó, para el carcinoma renal metastásico, la versión manufacturada del interferón.
• 1992-1994: James Allison, un biólogo estadounidense, tuvo una idea inimaginable: bloquear al bloqueador o, en otras palabras, inhibir la acción de CTLA-4 para liberar al sistema inmune y permitirle fulminar el cáncer. Eso implicaba inmunosuprimir un poco el organismo para luego manipular esa inmunosupresión a favor de un objetivo loable. Creó un anticuerpo anti-CTLA-4, lo probó en ratones cancerosos y ¡eureka!: los linfocitos hicieron el trabajo de borrar los tumores. En 1992, el japonés Tasuku Honjo develó otra proteína de control que actuaba de manera diferente, la PD-1, y tras la creación de un anticuerpo anti-PD-1 demostró que esta era una prometedora estrategia contra la enfermedad, más eficaz y con menores efectos secundarios.
• 2010-2013: diversos grupos de investigación publicaron sus estudios clínicos en humanos con cánceres avanzados o remanentes y mostraron resultados espectaculares gracias a los nuevos medicamentos inhibidores de punto de control.
• 2013: la revista Science escogió la inmunoterapia oncológica como el avance científico del año: “Incluso en el resbaladizo estado en que la oncología se encuentra, es bastante cierto que un libro se ha cerrado y otro nuevo se ha abierto. Cómo terminará, nadie lo sabe”, escribió la prestigiosa publicación en su editorial.
• 2018: Allison y Honjo recibieron el Premio Nobel en la categoría de Fisiología o Medicina. Millones de pacientes en el mundo, muchos desahuciados, han ganado batallas inconcebibles.
* Nombre cambiado por solicitud de la fuente.
